作者：Jevin
导读：肿瘤溶瘤病毒疗法是一种新兴的新型肿瘤治疗方法，它可以选择性地在肿瘤细胞中复制并破坏肿瘤细胞，而使正常细胞不受损害。因此，近年来，人们的策略开始转向开发病毒载体，以增强肿瘤内的免疫反应，或调整肿瘤的新生血管、肿瘤代谢和其他方面，以对抗恶意的肿瘤微环境（TME）。
溶瘤病毒疗法基本原理及优势
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与传统放化疗的理论不同，溶瘤病毒（OV）通过与特定的细胞受体相互作用，或利用肿瘤抑制基因缺陷，下调肿瘤细胞中的抗病毒途径，或通过设计具有特定基因敲除的病毒载体来精确裂解癌细胞。由于病毒载体和肿瘤细胞类型的特征，其中大多数可以触发免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原并引发抗肿瘤免疫反应。然而，不可忽视的是，抗病毒免疫可以在感染启动的同时触发。因此，病毒载体的选择和设计是多样化和灵活的，考虑到病毒、TME和宿主免疫之间的平衡。关于肿瘤免疫的激活，OV似乎优于免疫检查点抑制剂（ICI）和其他靶向药物，因为ICI专门针对免疫检查点，而小分子药物仅针对某个分子。
在OV的背景下，将唤起更广泛的抗肿瘤免疫活性来对抗肿瘤。例如，溶瘤过程中肿瘤相关抗原（TAA）的释放，免疫启动，免疫细胞识别和杀伤能力的提高，免疫抑制微环境的逆转等。与其他治疗方法效果有限相比，OV可以采取多种“武器”，以多种方式系统、全面地杀死肿瘤。OV还可以帮助调节TME的异常，如新生血管、肿瘤代谢、肿瘤基质细胞带来的僵硬的细胞外基质屏障等。简而言之，溶瘤病毒治疗具有多种优势。
临床前研究中与溶瘤病毒疗法的联合策略
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迄今为止，科学家们已经对天然存在的OV（例如呼肠孤病毒和水疱性口炎病毒）进行了许多临床前尝试和临床试验。正如大多数研究人员发现的那样，与单一模式疗法相比，OV非常适合联合策略，因为在肿瘤的复杂环境中，OV进展所涉及的机制的复杂性。开发实施抗肿瘤药物的组合方法会产生协同或额外的抗肿瘤益处，为此需要通过精心设计和统计上合理的临床试验进行临床验证。
基于单药的肿瘤免疫治疗策略由于肿瘤中发生的异质性和复杂的基因突变负担以及TME中的杂项体质，可能导致耐药性，即使是包括OV在内的单一疗法的疗效通常无法自行达到最佳的抗肿瘤结果。幸运的是，OV是使用灵活性很强的药物，可以直接将影响肿瘤免疫的关键因素带入TME。这些辅助药物是联合治疗的“最佳拍档”。事实上，大多数临床前研究都看到了联合方法中OV的更好效果。与OV协同工作的其他疗法，包括免疫检查点抑制剂、ACT疗法、细胞毒性化疗或靶向药物。
挑战和展望
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肿瘤内注射OV，这是OV治疗最常见的给药方法。然而，这种方法存在某些缺点。包括需要穿刺以实现肿瘤内药物递送，这在病变部位存在出血和不希望的转移风险; 刺穿深部肿瘤组织技术难，大大减少了适用病例数; 要求熟练和有经验的技术人员来处理和管理药物，循环中的病毒有被中和抗体消灭的风险。此外，OV冻干制剂的开发也是有需求的。
肿瘤异质性似乎是任何现有抗肿瘤治疗不可逾越的障碍，OV治疗也不例外。尽管与OV创新组装的BiTE或TriTE非常有吸引力，但联合用药策略在未来的研发中可能更具优势。然而，目前有2/3的临床研究使用了单一疗法。理想的组合不是简单的叠加，而是谨慎考虑功能上相互补偿的试剂选择，同时根据癌症的类型和阶段以及每种药物的机制进行分类，准确选择靶向策略。随着对OV抗肿瘤机制的深入了解和相关实验的积极开展，OV承载了研究者对未来个性化和精准医疗的期望。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01407-6#Sec38
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。